Enfermedad hepática y psicofármacos

La enfermedad hepática inducida por medicamentos es la cuarta causa de enfermedad hepática en los países occidentales con una incidencia de 1/10.000 a 1/100.000 habitantes y los psicofármacos son el segundo grupo de medicamentos implicados en hepatotoxicidad solo superados por los anti infecciosos.

Adicionalmente, la falla hepática afecta la farmacocinética de los psicofármacos (absorción, metabolismo, distribución y eliminación) y por ende la concentración, tiempo de acción y efectividad de los mismos. Se debe tener en cuenta que la falla hepática puede producir síntomas neuropsiquiátricos que requieran manejo con psicofármacos.

Cambios farmacocinéticos en enfermedad hepática terminal

Distribución

• Mucha de la sangre de las venas hepáticas va directo a la circulación sistémica debido a los shunts porto-sistémicos, lo que afecta el metabolismo de primer paso y lleva a un aumento en la concentración sanguínea del medicamento. Son psicofármacos con un metabolismo de primer paso extenso los tricíclicos, sertralina, venlafaxina, bupropion, quetiapina y olanzapina (si bien la olanzapina es metabolizada en su mayoría por mecanismos de segunda fase, generalmente preservados en enfermedad hepática y por ende esta alteración del metabolismo de primer paso no es muy importante para este medicamento).

Unión a proteínas

• >80% de los psicofármacos tienen unión a proteínas (algunos de los que no son la venlafaxina, litio, topiramato, gabapentina, pregabalina, metilfenidato y memantina) y la falla hepática disminuye la producción de dichas proteínas, aumentando la fracción libre de medicamento en sangre. Esto es de particular importancia con las benzodiacepinas, específicamente con el diazepam (99% de unión a proteínas plasmáticas) pues la sedación en estos pacientes puede ser muy marcada.

Metabolismo

• Algunos psicofármacos son hidrosolubles, por lo que se excretan directamente en orina como el litio, la gabapentina y el topiramato.
• Fase I: las citocromo P450 (monooxigenasas) son las encargadas de la hidrólisis, oxidación, desalquilación o reducción de las moléculas, lo que generalmente disminuye la actividad de los fármacos. Sin embargo, algunos de los metabolitos resultantes son activos farmacológicamente, como los del diazepam, risperidona, amitriptilina, imipramina.
• Fase II: Encargada de la conjugación del fármaco con alguna molécula endógena como el ácido glucurónico, sulfato, aminoácidos, acetato o glutatión, lo que vuelve a la molécula más hidrofílica y en casi todos los casos, elimina su actividad farmacológica. La conjugación con ácido glucurónico generalmente está preservada en la falla hepática por lo que se podrían utilizar medicamentos que se metabolicen principalmente por esta vía (lorazepam, olanzapina).

Fluidos

• Los pacientes con falla hepática presentan variaciones marcadas en el equilibrio de fluidos y esto puede afectar a psicofármacos hidrosolubles, como el litio. Estos cambios son explicados por alteraciones hemodinámicas a nivel renal, paracentesis o diarrea y acarrean el peligro de llevar a una concentración tóxica de un medicamento.

 

Lesión hepática inducida por fármacos

Se debe enseñar los síntomas a los pacientes que reciben psicofármacos, tales como pérdida de peso, hiporexia, orina colúrica, debilidad y fatiga inexplicable, prurito, acolia, calambres y confusión.

Cuando hay lesión hepática subyacente

Esta puede ser hepatocelular, colestásica o mixta. La toxicidad por medicamentos es responsable del 90% de los casos de lesión hepatocelular, la cual se caracteriza por ALT elevada y fosfatasa alcalina ligeramente elevada o normal; en los casos severos, una bilirrubina elevada es marcador de pobre pronóstico.

En la lesión colestásica se observa elevación de la fosfatasa alcalina con niveles de ALT normales y podría haber elevación de la bilirrubina. En la lesión mixta, tanto fosfatasa alcalina como ALT se encuentran elevados.

Otro tipo de lesión es la esteatosis hepática inducida por fármacos como la clozapina, olanzapina, y Valproato; generalmente es consecuencia de una exposición crónica.

Fisiopatología de la lesión hepática

La más común es la idiosincrática, independiente de la dosis del medicamento e impredecible. Puede deberse a daño mediado por autoinmunidad o a daño celular directo. Un síndrome de hipersesibilidad con fiebre, rash, eosinofilia y autoanticuerpos apunta hacia un origen autoinmune mientras que un tiempo de latencia más largo (un mes a un año) apunta hacia daño celular directo.

La otra explicación fisiopatologíca de la lesión hepática es la relacionada con la acumulación de un medicamento, es dependiente de la dosis y predecible.

Evolución clínica

Puede ser aguda o crónica. La aguda inducida por fármacos constituye el 10% de todas las hepatitis agudas. La crónica se define como la elevación persistente de enzimas hepáticas >6 meses y constituye el 10% de las lesiones hepáticas inducidas por medicamentos.

Severidad de la lesión hepática inducida por medicamentos

• Leve: elevación de ALT y/o fosfatasa alcalina con bilirrubina normal y sin alteraciones en la coagulación.
• Severa: elevación de ALT y/o fosfatasa alcalina + aumento en bilirrubina e ictericia >3 meses o falla de algún órgano inducida por el medicamento.
• Fatal: el paciente fallece si no se trasplanta.

La mayoría de las lesiones inducidas por fármacos son leves aunque se deben valorar los reportes de caso de reacciones severas o fatales.

 

Grupos de psicofármacos

Antidepresivos

• Se asocian más a lesión hepatocelular
• No todos tienen el mismo riesgo de lesión hepática. Los de alto riesgo son los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina) y la nefazodona aunque también hay reportes con venlafaxina, sertralina ,bupropion y agomelatina. Los de bajo riesgo son la paroxetina, fluvoxamina, citalopram y escitalopram.

Antipsicóticos

• La mayoría son metabolizados por la citocromo P450 (excepto supiride, amisulpiride y paliperidona)
• Dentro de los típicos, el antipsicótico con más reportes es la clorpromazina. El haloperidol, si bien es estructuralmente similar, rara vez causa compromiso hepático pero cuando la causa, tiene patrón colestásico.
• Los antipsicóticos atípicos rara vez producen toxicidad hepática pero las elevaciones asintomáticas de enzimas hepáticas son frcuentes, aparecen luego de 6 semanas de tratamiento y tienden a normalizarse posteriormente. Pueden producir patrón hepatocelular (elevación de aminotransferasas) o hígado graso no alcohólico.
• Se recomienda medición inicial de enzimas hepáticas y medición anual (cada seis meses con clozapina) pero si hay comorbilidad con alcoholismo o abuso de sustancias puede que se requieran más a menudo. Se deben suspender los antipsicóticos con una elevación >3 veces el valor máximo normal de las aminotransferasas. Los antipsicóticos atípicos más asociados con alteraciones en la función hepática son clozapina, aripiprazol, amisulpiride y ziprasidona.
• Enfermedad hepática severa o fatal por antipsicóticos en rara.

Estabilizadores del ánimo y benzodiacepinas

• La hepatotoxicidad de los antiepilépticos se calcula entre 1/26.000 y 1/36.000, siendo el más asociado el Valproato y las más seguras gabapentina y pregabalina.
• Valproato: la hepatotoxicidad es generalmente idiosincrática, más común en niño y adolescentes y puede presentarse luego de 3 días de tratamiento hasta dos años después de iniciado. Puede haber elevación de aminotransferasas en el 10-15% e hiperbilirrubinemia hasta en el 44%
• Carbamazepina: es raro que produzca daño hepático pero cuando lo hace, su presentación es típica, iniciando entre una y ocho semanas luego de la primera dosis aparece un síndrome de hipersensibilidad (el 10% de los paciente) con fiebre, rash, edema facial, adenopatías y leucocitosis con eosinofilia. También puede tener una presentación tardía que se da a los 6 meses de iniciado el tratamiento.
• Lamotrigina presenta elevaciones de enzimas hepáticas en el <1% y la hepatotoxicidad es rara e idiosincrática pero cuando se da, presenta patrón hepatocelular, al igual que con topiramato.
• Benzodiacepinas: El daño hepático por benzodiacepinas es muy raro, pero hay casos reportados, la mayoría con patrón colestásico.
• Litio: Raramente produce cambios y cuando aparecen, son leves y temporales. Cuando hay intoxicación las alteraciones pueden ser más evidentes pero afecta más otros órganos como el riñón.

 

Conclusiones:

1. Tener unas enzimas hepáticas basales antes de iniciar el tratamiento
2. Si hay enfermedad hepática presente, preferir los psicofármacos con mínimo metabolismo hepático.
3. Monitoreo de la función hepática en todos los pacientes que reciben estos medicamentos (ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina).
4. Se debe suspender el psicofármaco si hay una elevación de la ALT >3 veces su valor máximo normal o de la fosfatasa alcalina >2 veces su valor máximo normal.
5. Recordar constantemente a los pacientes que si presentan alguno de los síntomas de falla hepática, deben consultar inmediatamente.

 

Bibliografía

• Telles-Correia, D., Barbosa, A., Cortez-Pinto, H., Campos, C., Rocha, N. B., & Machado, S. (2017). Psychotropic drugs and liver disease: A critical review of pharmacokinetics and liver toxicity. World journal of gastrointestinal pharmacology and therapeutics, 8(1), 26.