Ketamina en depresión

1. Qué es la ketamina

El primer estudio sobre uso de ketamina en humanos se realizó en 20 voluntarios de una prisión en 1965 y fue publicado en el Clinical Pharmacology and Therapeutics Journal. Aplicaron dosis entre 1 y 2 mg de CI-581, un derivado de la fenciclidina y observaron un efecto anestésico luego de un minuto de la aplicación que duraba entre 5 y 10 minutos, con una rápida recuperación clínica (y de 1-2 horas por EEG). Los efectos adversos que describieron fueron hipertensión, taquicardia, nistagmus rotatorio, ataxia y cambios psíquicos variables. Se clasificó como un anestésico disociativo.

Los síntomas psiquiátricos descritos que reportaron fueron alteraciones en la orientación, cambios afectivos, agresividad y síntomas psicóticos. Algunos pacientes llegaron a decir que no tenían extremidades, que estaban muertos y presentaron alteraciones sensoperceptivas consistentes en sueños vívidos o alucinaciones. La duración máxima de estos síntomas fue de media hora.

La conclusión del estudio fue que el compuesto CI-581 tenía las capacidades analgésicas y anestésicas de la fenciclidina pero con una duración del efecto y una potencia menores (10 minutos y 1/4 de la potencia analgésica de la fenciclidina).

 El primer ensayo clínico que reportó el potencial antidepresivo de la ketamina fue en el año 2000, donde se administró una dosis subanestésica de 0.5mg/kg intravenosa vs solución salina a siete pacientes con diagnóstico de trastorno depresivo mayor, encontrando mejoría a las 72 horas en la escala Hamilton de depresión en el grupo de ketamina de 14+/- 10 puntos vs 0+/12.

La ketamina es un antagonista no competitivo de los receptores N-metil-D-aspartato, es un receptor ionotrópico compuesto por combinaciones de siete subunidades (GluN1, GluN2A, GluN2B, GluN2C, GluN2D, GluN3A y GluN3B), que responde en milisegundos y cuyo efecto es excitatorio frente a la unión del glutamato (se une a la subunidad Glu2). Los receptores NMDA son permeables a calcio, sodio, potasio y tienen sitios de unión para zinc, magnesio, ketamina, fenciclidina y glicina, este último siempre debe estar presente para el correcto funcionamiento del receptor (es un coagonista, se une a la subunidad GluN1).

En el potencial de membrana de reposo de la neurona, el receptor NMDA está bloqueado por el magnesio, por lo que requiere la despolarización propiciada por los otros dos tipos de receptores glutamatérgicos ionotrópicos, los tipo AMPA y los kainato. En el cerebro de un mamífero adulto, los receptores NMDA y AMPA están localizados en el 70% de las sinapsis con predominio de localización en las zonas de la corteza cerebral, amígdala, hipocampo, striatum y septum.

 

2. Mecanismo de acción

Se proponen cuatro hipótesis sobre el posible mecanismo de acción antidepresivos mediados por la inhibición de los receptores NMDA

• Hipótesis de la desinhibición: Debido a que se ha evidenciado un aumento generalizado de la actividad en la corteza prefrontal de los pacientes sanos que reciben ketamina, esta hipótesis plantea que hay una preferencia por la inhibición de los receptores NMDA localizados en las interneuronas GABAérgicas, lo que induciría una disminución en la inhibición cerebral en general, facilitando un aumento en la neurotransmisión glutamatérgica a nivel de la corteza media prefrontal y potencialmente algunas otras áreas cerebrales importantes en la regulación del afecto.
• Inhibición de la trasmisión espontánea mediada por NMDA: Normalmente hay liberación espontánea de glutamato al espacio sináptico por la fusión de las vesículas citoplasmáticas que lo contienen con la membrana neuronal presináptica, lo que produce unas corrientes excitatorias postsinápticas miniaturas (mEPSCs), importantes para mantener funcionalidad de la sinapsis y suprimir la síntesis de proteínas. La ketamina inhibiría estas mEPSCs, contribuyendo a su efecto antidepresivo mediante la potenciación de la neurotransmisión dependiente de la síntesis de proteínas que involucra el factor Kinasa 2 de elongación eucariota (eEFK2) y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).
• Inhibición de los receptores NMDA extrasinápticos: Estos receptores están formados principalmente por heterotetrámeros de subunidades GluN2B y no funcionan con impulsos de glutamato sino con las pequeñas cantidades en las que se encuentra este neurotransmisor en el espacio extracelular, lo cual depende de un transportador de glutamato EAAT2 presente en las células gliales. Esta hipótesis propone que la ketamina bloquea estos receptores, que funcionan a través de mTOR bloqueando la síntesis de proteínas y por ende liberando dicha síntesis, activando las neuronas piramidales.
• Inhibición de las neuronas de la habénula: La habénula lateral es una región del epitálamo que actúa como intermediaria entre los sistemas dopaminérgicos del prosencéfalo y el mesencéfalo y se activa con estímulos aversivos; los estudios en animales y humanos muestran que su activación es mayor en individuos con depresión. Las neuronas glutamatérgicas de esta zona al ser activadas, inhiben la actividad de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo gracias a su conexión con células GABAérgicas del área tegmental rostromedial.

 

 

3. Generalidades de la ketamina

Es un anestésico que a dosis subanestésicas ha mostrado efecto antidepresivo, además de analgésico. Cuando se aplica, generalmente se hace diluída a dosis de 0.5mg/kg durante 40 minutos, sin embargo han explorado otras rutas, como la nasal, oral, intramuscular, transdérmica y subdérmica.

Dentro de sus facultades también se encuentra la rápida mejoría de la ideación suicida y como potenciador en tratamiento estándar con ISRS o TECAR, sin embargo los estudios son pocos y contradictorios.

Los efectos adversos de la ketamina más comunes son síntomas disociativos transitorios con desrealización y sensación de extrañeza, riesgo de abuso, somnolencia, mareo, incoordinación, visión borrosa, aumento en la presión arterial temporal (alrededor de 20mmHg en la PAS y 13mmHg en la PAD).

El efecto antidepresivo inicia entre 1 y 4 horas posterior a la aplicación del fármaco y dura entre 3 y 12 días en la mayoría de estudios, aunque hay reportes de duración mayor.

Las indicaciones para el uso de ketamina en depresión no están bien establecidas. La mayoría de los estudios se han realizado en paciente con depresión refractaria y algunos en pacientes con depresión bipolar; en general, se excluyen a los pacientes con depresión con síntomas psicóticos.

Algunas de las características de la depresión en las que el tratante puede basarse para definir el uso de este medicamento son la severidad de la depresión, la refractariedad, la ideación suicida marcada o potenciar el tratamiento antidepresivo.

La ketamina es una mezcla de dos enantiómeros en proporción de 1:1, el R-ketamina y el S-ketamina. La S-ketamina tiene mayor efecto analgésico y anestésico pero menor efecto psicomimético que la R-ketamina, algunos estudios con S-ketamina intravenosa a dosis de 0.2-0.4mg/kg o intranasal a dosis de 24-84mg han mostrado efectividad mejorando síntomas depresivos refractarios, sin embargo los estudios son pequeños. Hay otros que muestran una mayor duración y potencia del efecto antidepresivo con la R-ketamina. No hay estudios que comparen ambos enantiómeros.

La dosis utilizada varía. La mayoría de los estudios utilizan 0.5mg/kg IV, pues fue la dosis que utilizaron los primeros 2 ensayos clínicos controlados sobre ketamina a dosis subanestésica y depresión. Las dosis encontradas varían entre 0.1mg/kg con mejoría de síntomas hasta 0.75mg/kg. Las vías más estudiadas son IV, pudiendo aplicarse en bolo o en infusiones entre 40 y 100 minutos o también intranasales.

Es metabolizada por la CYP 2B6 y 3A4, cualquier medicamento que induzca la CYP 3A4 o la 2B6 disminuirá las concentraciones de ketamina y cualquiera que las inhiba, las aumentará. Algunos medicamentos y sustancias que han mostrado interacciones son:

• Rifampicina: induce el metabolismo de la ketamina
• Claritromicina y eritromicina: Inhiben el metabolismo de la ketamina
• Jugo de toronja: inhibe el metabolismo, principalmente interactúa con la ketamina oral.
• Hierba de san juan: Induce el metabolismo de la ketamina
• Benzodiacepinas: Los estudios sugieren que las benzodiacepinas disminuyen el efecto antidepresivo de la ketamina.

 

4. Ketamina en depresión

Se han tratado de establecer predictores de respuesta a la ketamina, pero no se ha logrado un bio fenotipo concreto. En una revisión narrativa reportan estudios que han encontrado relación con historia familiar de trastorno por abuso de alcohol, alto IMC, déficit de vitamina B12, adiponectinas bajas, pobre fase delta del sueño en la polisomnografía, aumento de la actividad a nivel de la corteza cingulada anterior, alelo Val66Met para el BDNF y desempeño neurocognitivio bajo.

En JAMA psychiatry, la American Psychiatry Association publicó en 2017 un consenso sobre el uso de la ketamina en los trastornos del ánimo a partir de siete estudios clínicos aleatorizados que mostraban evidencia sobre el efecto antidepresivo rápido y robusto, si bien transitorio de este fármaco. Advierten que la FDA no ha aprobado su uso en estos casos.

Este consenso es específicamente dirigido al manejo de la depresión unipolar refractaria.

 

¿A qué pacientes? Hasta ahora, la mejor evidencia se ha obtenido de estudios en pacientes con depresión mayor severa sin síntomas psicóticos. Se debe tener en cuenta severidad de la depresión, tratamiento previo, duración del episodio y urgencia en el tratamiento.

Propuesta de evaluación pretratamiento:

• Valoración por psiquiatra para establecer diagnóstico y una historia clínica previa completa donde se deben descartar uso de sustancias y síntomas psicóticos.
• Medición de síntomas mediante instrumentos para poder comparar luego del tratamiento.
• Confirmar refractariedad de la depresión mediante una historia psicofarmacológica completa con dosis y tiempos.
• Revisión por sistemas para descartar alguna otra patología que pudiera verse afectada por el uso de ketamina.
• Evaluar salud cardiovascular dependiendo del examen físico y los resultados de los paraclínicos.
• Historia psiquiátrica obtenida del informante y tóxicos en orina en el paciente.
• Consentimiento informado donde diga explícitamente que es un tratamiento sin aprobación.

 

Experiencia con el tratamiento

Se han reportado cambios en las cifras de presión arterial llegando incluso a 180/100mmHg y aumento de la frecuencia cardíaca hasta 130 latidos por minuto (30% de los pacientes) por lo que se recomienda personal con entrenamiento en soporte de vida avanzado.

Pueden aparecer síntomas disociativos o psicóticos que se deben manejar comportamentalmente y también debe haber personal con experiencia en ello. Finalmente, previo al alta se sugiere una valoración médica con asignación para un seguimiento pronto por psiquiatría. El paciente debe estar acompañado para el alta y no debe conducir o manejar maquinaria pesada durante el resto del día.

 

¿Dónde administrarlo?

Debe ser un lugar que tenga disponibilidad para el monitoreo del paciente y la atención de las posibles complicaciones cardiovasculares inmediatas y debe haber un protocolo de atención tanto para las posibles complicaciones tanto cardíacas como comportamentales.

El espacio físico debe contar con los implementos para visualizar en tiempo real los signos vitales del paciente y debe haber carro de paros. Debe haber seguimiento escrito de la SaO2, PA, FC, nivel de consciencia, todo en un formato con el nombre del paciente y la dosis administrada.

 

El medicamento

La dosis antidepresiva en general es de 0.5mg/kg intravenosa en 40 minutos y no tiene efectos de anestesia general. También hay estudios con dosis de 50mg intranasales y 0.1 a 0.5mg/kg intramusculares o subcutáneos.

El consenso consideró que hay insuficiente información para concluir una dosis o vía específica. En cuanto a la dosis en pacientes con un IMC >30, algunos estudios sugieren que se utilice la dosis calculada con el peso ideal y no el real, pues hay mayores reportes de efectos secundarios cuando se utiliza el peso real, pero es una recomendación apoyada en una evidencia muy limitada.

No se ha establecido el número de dosis y a las cuantas parar si no hay respuesta, en algunos estudios han reportado mejoría luego de la tercera dosis aunque en general, es más rápida.

 

Tratamiento a largo plazo

No hay suficiente evidencia, la mayoría de los estudios se realizan con menos de un mes de tratamiento. Un estudio con 68 pacientes aplicó ketamina vs placebo en esquemas de 2 o 3 veces por semana; a los pacientes se les permitía continuar con su tratamiento antidepresivo de base. A las 4 semanas, los pacientes tuvieron una reducción de 27 puntos en la escala Montgomery Asberg en el esquema de 2 veces por semana y de 23 en el de 3 veces.

Actualmente, las clínicas de ketamina utilizan casi siempre este esquema de 2 o 3 veces por semana, continuando de forma empírica luego de un mes dependiendo del paciente.

Específicamente para la adicción, recomiendan tóxicos en orina intermitentes para buscar otras sustancias y tener un registro de posibles intentos para obtener dosis adicionales de ketamina como indicadores de pacientes con alto riesgo de adicción.

No se recomienda la autoaplicación de ketamina y se recomienda la suspensión del tratamiento cuando no es posible espaciar las dosis a una por semana para el segundo mes de tratamiento. El objetivo es disminuir progresivamente hasta suspender el tratamiento hasta que haya evidencia más sólida.

Se debe tener en cuenta que el uso crónico de ketamina puede llevar a deterioro cognitivo, cistitis y es una sustancia con potencial adictivo. Un estudio en 62 pacientes con depresión resistente no encontró asociación entre deterioro neurocognitivo en los que recibían una dosis intravenosa de ketamina de 0.5mg/kg utilizando la MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) a la semana de la infusión.

 

5. Ketamina en Suicidio

En cuanto a la reducción de las ideas suicidas, el primer estudio de ketamina en depresión (el de Berman et al del año 2000 mencionado previamente en la sección 1) mostró dentro de los resultados una disminución en la severidad de las ideas suicidas. Posterior a esto sea estudiado también el efecto específico de la ketamina en la ideación suicida.

Hay una revisión sistemática y meta análisis de 5 estudios sobre ketamina IV y disminución de la ideación suicida. Se observó disminución de las ideas luego de 40 minutos de la aplicación del medicamento, fue un estudio con baja heterogeneidad, sin embargo la población fue pequeña (99 pacientes en los 5 estudios) y mezclaron tanto estudios controlados como no controlados.

Otro meta análisis con 10 RCT que incluía 167 pacientes y que también mostró disminución significativa de la ideación suicida en los pacientes que recibieron ketamina entre los días 1 y 7, con baja heterogeneidad entre los estudios, un tamaño del efecto de mediano a largo (0.61 a 0.85) y con NNT entre 3 y 5.

Dos ensayos clínicos controlados aleatorizados recientes midieron la mejoría en la ideación suicida de los pacientes con la escala para ideación suicida (scale for suicidal ideation, SSI). Uno fue un estudio piloto en el que se vio mejoría en la ideación suicida en 16 pacientes con depresión bipolar entre ketamina y midazolam (0.5mgKg vs. 0.02mg/Kg), sin embargo no hubo significancia estadística y el otro estudio utilizó las mismas dosis en 80 pacientes con depresión moderada a severa e ideación suicida. Casi la mitad de los participantes tenían intentos suicidas previos y hubo mejoría significativa desde 24 horas posteriores a la dosis de ketamina con un tamaño del efecto de 0.75 (medio a grande) objetivizada con la SSI, que mostró disminución en el 55% vs 33%. Al otro día de la infusión, el puntaje de la SSI permaneció en un rango de puntaje de 5 a 6 y se mantuvo así por un período de 6 semanas más en el que el tratamiento de la depresión para cada paciente fue individualizado según las necesidades. Las fortalezas de este estudio fueron el tamaño de la muestra, el control con un agente biológicamente activo y que no fue restringido a pacientes con depresión refractaria, lo cual hace que la muestra se parezca más a los pacientes de la vida real.

 

Como conclusión general, podemos decir que si bien se ha demostrado el efecto antidepresivo de la ketamina, no hay estudios que demuestren su estabilidad a largo plazo. Actualmente es un tratamiento off label pues no está aprobado por la FDA para trastornos del ánimo y se debe continuar recopilando evidencia que permita definir su utilidad o no en el tratamiento de estas patologías.

 

 

Bibliografía

1. Domino, E. F., Chodoff, P., & Corssen, G. (1965). Pharmacologic effects of CI‐581, a new dissociative anesthetic, in man. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 6(3), 279-291.
2. Berman, R. M., Cappiello, A., Anand, A., Oren, D. A., Heninger, G. R., Charney, D. S., & Krystal, J. H. (2000). Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biological psychiatry, 47(4), 351-354.
3. Schatzberg, A. F., & Nemeroff, C. B. (2009). The American psychiatric publishing textbook of psychopharmacology. American Psychiatric Pub.
4. Zanos, P., & Gould, T. D. (2018). Mechanisms of ketamine action as an antidepressant. Molecular psychiatry.
5. Zanos, P., Thompson, S. M., Duman, R. S., Zarate, C. A., & Gould, T. D. (2018). Convergent mechanisms underlying rapid antidepressant action. CNS drugs, 1-31.
6. Andrade, C. (2017). Ketamine for Depression, 1: Clinical Summary of Issues Related to Efficacy, Adverse Effects, and Mechanism of Action. The Journal of clinical psychiatry, 78(4), e415-e419.
7. Andrade, C. (2017). Ketamine for depression, 2: diagnostic and contextual indications. The Journal of clinical psychiatry, 78(5), 555-558.
8. Andrade, C. (2017). Ketamine for Depression, 3: Does Chirality Matter?. The Journal of clinical psychiatry, 78(6), e674-e677.
9. Andrade, C. (2017). Ketamine for Depression, 4: In What Dose, at What Rate, by What Route, for How Long, and at What Frequency?. The Journal of clinical psychiatry, 78(7), e852-e857.
10. Andrade, C. (2017). Ketamine for Depression, 5: Potential Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Drug Interactions. The Journal of clinical psychiatry, 78(7), e858-e861.
11. Rong, C., Park, C., Rosenblat, J. D., Subramaniapillai, M., Zuckerman, H., Fus, D., … & Cha, D. S. (2018). Predictors of Response to Ketamine in Treatment Resistant Major Depressive Disorder and Bipolar Disorder. International journal of environmental research and public health, 15(4), 771.
12. Sanacora, G., Frye, M. A., McDonald, W., Mathew, S. J., Turner, M. S., Schatzberg, A. F., … & Nemeroff, C. B. (2017). A consensus statement on the use of ketamine in the treatment of mood disorders. JAMA psychiatry, 74(4), 399-405.
13. Murrough, J. W., Burdick, K. E., Levitch, C. F., Perez, A. M., Brallier, J. W., Chang, L. C., … & Iosifescu, D. V. (2015). Neurocognitive effects of ketamine and association with antidepressant response in individuals with treatment-resistant depression: a randomized controlled trial. Neuropsychopharmacology, 40(5), 1084.
14. Bartoli, F., Riboldi, I., Crocamo, C., Di Brita, C., Clerici, M., & Carrà, G. (2017). Ketamine as a rapid-acting agent for suicidal ideation: A meta-analysis. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 77, 232-236.
15. Andrade, C. (2018). Ketamine for Depression, 6: Effects on Suicidal Ideation and Possible Use as Crisis Intervention in Patients at Suicide Risk. The Journal of clinical psychiatry, 79(2).
16. Wilkinson, S. T., Ballard, E. D., Bloch, M. H., Mathew, S. J., Murrough, J. W., Feder, A., … & Sanacora, G. (2017). The effect of a single dose of intravenous ketamine on suicidal ideation: a systematic review and individual participant data meta-analysis. American journal of psychiatry, 175(2), 150-158.
17. Grunebaum, M. F., Ellis, S. P., Keilp, J. G., Moitra, V. K., Cooper, T. B., Marver, J. E., … & Mann, J. J. (2017). Ketamine versus midazolam in bipolar depression with suicidal thoughts: A pilot midazolam‐controlled randomized clinical trial. Bipolar disorders, 19(3), 176-183.
18. Grunebaum, M. F., Galfalvy, H. C., Choo, T. H., Keilp, J. G., Moitra, V. K., Parris, M. S., … & Oquendo, M. A. (2017). Ketamine for rapid reduction of suicidal thoughts in major depression: a midazolam-controlled randomized clinical trial. American Journal of Psychiatry, 175(4), 327-335.