Encefalitis límbica

Encefalitis límbica

Descrita por primera vez por Brierley et al. quienes reportaron 3 casos de pacientes con encefalitis subaguda con afección predominantemente límbica.
Posteriormente en 1968, Corsellis et al. dio el nombre de encefalitis límbica para describir pacientes con pérdida subaguda de memoria de corto plazo, demencia y afección inflamatoria de la sustancia gris límbica en asociación con carcinoma bronquial

El cuadro clínico clásico se atribuye a disfunción de las estructuras temporales mesiales, principalmente hipocampo. Los síntomas más comunes consisten en alteraciones de la memoria a corto plazo, cambios en el comportamiento (confusión, agitación), convulsiones que pueden ir hasta un status epiléptico y síntomas psiquiátricos como depresión y psicosis.

Algunas pistas pueden ser:

• Instauración de un síndrome neurológico de forma aguda o subaguda
• Convulsiones de novo, incluso hasta estatus epiléptico
• Progresión de síntomas psiquiátricos a síntomas neurológicos (incluso trastornos del lenguaje) o delirium
• Trastornos del movimiento
• Alteraciones en la neuroimagen

 

Posibles etiologías:
Puede ser infecciosa o autoinmune, y las autoinmunes pueden ser paraneoplásicas o no paraneoplásicas.

Infecciosa

La etiología viral es la más común, específicamente el virus del herpes simple 1. En el paciente inmunocompetente, el 70% de los casos se asocian a este agente etiológico.

En pacientes inmunocomprometidos (VIH/SIDA, trasplantados) se deben considerar virus del herpes 2, 6 y 7.

Generalmente la infección se da por contacto directo de mucosas o de piel lesionada con gotas provenientes del tracto respiratorio, del contacto con la mucosa oral en el caso de la infección por VHS-1 o contacto de mucosa genital en el caso del VHS-2. Después de la replicaron viral en el sitio de la infección el virus es transportado hasta los ganglios nerviosos, especialmente a los ganglios en las raíces dorsales, donde permanecerá latente. Rara vez se produce infección del SNC en la infección primaria aunque podría darse en individuos inmunocomprometidos. No es raro que la encefalitis inicie luego de la reactivación del virus cuando este está latente en el ganglio del nervio trigémino.

El cuadro clínico corresponde a una presentación subaguda con síntomas como convulsiones, fiebre, amnesia y confusión que generalmente empeoran de forma rápida.

El gold standard es la RMN, en la que se observan alteraciones en el 90% de los casos (lesiones hiperintensas en secuencias potenciadas en T2 y FLAIR que traducen edema, hemorragia o necrosis y afectan la región inferomedial de los lóbulos temporales, la superficie orbitaria de los lóbulos frontales con extensión frecuente a la corteza insular; respeta ganglios basales) pero también se debe realizar análisis de LCR con PCR para herpes (S: 94%, E: 98%), esta prueba puede ser negativa en las primeras 72 horas o negativisarse luego de 10 días. El citoquímico muestra pleiocitosis y aumento de proteínas.
Tiene una alta mortalidad de no tratarse, alrededor del 70%.

Autoinmune
Inicialmente se pensaba que siempre era una inflamación del sistema nervioso central causado por la interacción de autoanticuerpos, presentes en el LCR o en el suero, con antígenos neuronales específicos debido a la presencia de anticuerpos contra antígenos neuronales expresados por un tumor en el suero de pacientes con un síndrome neurológico y un tumor periférico. Posteriormente, se descubrió la existencia de autoanticuerpos neuronales en pacientes sin la presencia de tumor. Debido a esto la encefalitis límbica autoinmune se clasifica en paraneoplásica y no paraneoplásica.

Generalmente, aunque no siempre, los autoanticuerpos están dirigidos contra antígenos intracelulares cuando son paraneoplásicos, los cuales implican mecanismos de células T citotóxicas y no responden tan bien a la inmunoterapia, mientras que en la encefalitis límbica no paraneoplásica los autoanticuerpos están dirigidos contra antígenos de membrana celular, reacción mediada solo por anticuerpos y con mejor respuesta a la inmunoterapia.

 

Paraneoplásica
Menos del 1% de los pacientes con cáncer. Ocurren cuando ciertas neoplasias fuera del sistema nerviosos central expresan antígenos que coincidencialmente son expresados por las células neuronales y hay una reacción inmunológica cruzada. Corresponden al 60-70% de las encefalitis límbicas y los tumores más frecuentemente asociados son el carcinoma de pulmón (50%), tumores testiculares (20%), el carcinoma de mama (8%), el linfoma, el teratoma y el timoma.

Antígenos de membrana asociados

AntiNMDA

Descrita en 2007 cuando 12 mujeres con teratoma de ovario desarrollaron síntomas consistentes en psicosis, convulsiones, amnesia, disquinesias, disfunción autonómica y alteración en el estado de conciencia y se encontraron anticuerpos antiNMDA en suero y LCR. La incidencia es desconocida.

Se considera actualmente la encefalitis autoinmune más común. Puede presentarse como un síndrome paraneoplásico (teratoma ovárico en su mayoría, pero también a teratoma testicular, linfoma, neuroblastoma, CA de pulmón, seno y timo) como no paraneoplásico, de predominio en mujeres jóvenes (80% mujeres alrededor de los 21 años) y los anticuerpos se dirigen contra los epítopes NR1 y NR2 del receptor, los cuales predominan en el hipocampo y zonas frontales. Los síntomas consisten en dos semanas de pródromos de infección viral como cefalea, fiebre, vómito, diarrea y síntomas respiratorios altos. Posteriormente aparece ansiedad, insomnio, alucinaciones, delirios, agitación, síntomas maniformes e hipersexualidad, también pueden aparecer aislamiento social, estereotipias, corea, disquinesias tardías orolinguales, crisis oculógiras, rigidez, distonías e incluso opistótonos. Hay alteraciones en la atención y en la memoria a corto plazo que van en aumento y pueden producir confusión, variando entre episodios de agitación y catatonía en fases muy avanzadas. También se pueden observar alteraciones del lenguaje con disminución de la producción verbal que puede llegar al mutismo.

Adicionalmente se presentan convulsiones que pueden llegar al estatus epiléptico. Se presenta disregulación autonómica con alteraciones de la temperatura, la presión arterial, arritmias cardiacas y sialorrea.

El pronóstico es bueno si se hace un diagnóstico temprano y un tratamiento agresivo con retiro del tumor si es del caso. La recuperación es lenta, alrededor de 18 meses, pero ocurre en ¾ de los pacientes según los reportes.

AntiAMPA

Descritos en 2009, los anticuerpos contra un subtipo de receptor del glutamato GluR, el cual está compuesto de 4 tetrámeros y se expresa predominantemente en hipocampo, corteza cerebral, ganglios basales y cerebelo. Los anticuerpos contra los GluR1 y 2 producen una encefalitis límbica rápidamente progresiva con síntomas psicóticos de instauración rápida, hay un predominio en el género femenino (90%) y suelen responder bien a la inmunoterapia aunque pueden producir recaídas de la encefalitis posterior a la resección del tumor (tumor de células pequeñas de pulmón, timoma y CA de seno).

AntiGABAa

Se reportaron por primera vez en 2014, se caracteriza por una encefalopatía aguda y progresiva con predominio de convulsiones refractarias. Generalmente se acompaña de otros anticuerpos como antiperoxidasa tiroidea (Encefalopatìa de Hashimoto)

AntiGABAb

No se asocia mucho a encefalitis límbica, solo el 5% de los casos. Predominan las alteraciones de la memoria y del comportamiento, ataxia, mioclonus y convulsiones refractarias. No hay predominio de género y generalmente responde a la inmunoterapia aunque depende de su asociación con una neoplasia.

 

Antígenos intracelulares asociados

 Anti-Hu

Descritos en 1985, asociados casi siempre a cáncer de células pequeñas de pulmón y en menor frecuencia, a neuroblastoma y timoma. La sintomatología es variada pues pueden afectar cualquier parte del SNC, pero en encefalitis límbica, los hallazgos radiológicos muestran hiperintensidad en la región mesial en T2.

AntiCV2/CRMP-5

Presentan clínica heterogénea, pero consistentemente presentan corea y síntomas oculares como uveítis o neuritis óptica. Secundarios a cáncer de células pequeñas de pulmón y timoma.

AntiMa2

Además del sistema límbico, puede afectar hipotálamo y tronco cerebral. Se relaciona típicamente con jóvenes varones que tengan tumor germinal de testículo y también con cáncer de células pequeñas de pulmón. Puede dar la clínica clásica de la encefalitis límbica o asociarse a somnolencia, cataplejía, hipertermia o disfunción endocrina de incluir afectación hipotalámica y de tronco. A la imagen muestra hiperintensidad en T2 del hipotálamo y la amígdala.

 

No paraneoplásica

Anticuerpos contra el complejo de antígenos de canales de potasio dependientes de voltaje.

Son la segunda causa más común de encefalitis autoinmune y se asocian a varios síndromes neurológicos como neuromiotonía, síndrome de Morvan (contracciones musculares irregulares, calambres, debilidad, prurito, hiperhidrosis, insomnio y delirium) y síndromes epilépticos.

Técnicamente, los anticuerpos no son dirigidos contra los canales en sí, sino contra proteínas relacionadas con el canal: LGI-1 y CASPR2 pero pueden encontrarse títulos bajos de anticuerpos contra los canales de potasio dependientes de voltaje sin que haya contra otras dos proteínas en enfermedades neurodegenerativas  pero se asocian poco a encefalitis autoinmune y en un 10% a tumores de seno y endometrio.

AntiLGI-1

Cuando se encuentran altos títulos de anticuerpos contra los canales de potasio, generalmente se trata de AntiLGI-1, presentan aíntomas clásicos de encefalitis límbica, consistentes en alteración de la memoria, confusión, convulsiones y síntomas neuropsiquiátricos; gran parte de los pacientes presentan hiponatremia y trastornos del sueño REM.

Una característica del cuadro es que antes de que aparezcan los síntomas mencionados, aparecen cortas convulsiones faciobraquiales ipsilaterales que no responden a anticonvulsivantes pero si a inmunosupresión.

Es un tipo de encefalitis autoinmune usualmente no paraneoplásica.

AntiCASPR2

Poco asociados a encefalitis límbica, más a síndromes de hiperactividad nerviosa periférica, como el síndrome de Morvan.

AntiGAD

Presentes en la encefalitis límbica, el síndrome de persona rígida, la ataxia cerebelosa y la epilepsia de lóbulo temporal. Se asocia a otras enfermedades autoinmunes, generalmente a la DM tipo I.

 

Métodos diagnósticos de las encefalitis autoinmunes

No hay criterios estandarizados, en el 14% de los casos no se encuentran anticuerpos en el suero.

La medición en LCR se recomienda cuando la sospecha de encefalitis límbica persiste a pesar de no encontrarse anticuerpos en suero. La medición de anticuerpos en LCR se prefiere cuando se sospechan antiAMPA o antiGABAb mientras que la medición en suero se prefiere cuando se sospecha anticuerpos LGI-1, CASPR2 y antiGABAa.

La utilidad de la medición de anticuerpos como biomarcador de actividad de la enfermedad persiste controvertida.

La RMN en el 70% de los casos muestra hiperintensidad de ambos lóbulos temporales de forma asimétrica en T2 y FLAIR que no realza con contraste.

El EEG puede mostrar enlentecimiento difuso o temporal, espigas temporales y actividad convulsiva temporal o generalizada.

 

¿Qué hacer con sospecha sin evidencia de anticuerpos?

Se recomienda repetir las pruebas teniendo en cuenta que el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa puede producir un falso negativo en suero, más no en LCR. Si continúa la sospecha, se puede realizar un prueba de inmunosupresión con esteroides + inmunoglobulina y plasmaféresis para observar si hay respuesta.

 

¿Estudiar a todos los pacientes buscando neoplasia?

Punto controversial, algunos autores dicen que si, otros que no vale la pena y que depende de los anticuerpos pues con algunos (LGI-1 y antiGABAa) tienen una asociación mínima con tumores.

En general sugieren un estudio cuando se presentan antiNMDA, antiCAPSR2, antiGABAb y antiAMPA y en caso de que de negativo, repetir estudios a los 3-6 meses, luego cada 6 meses por 4 años. Sin embargo, la recomendación es que se realicene studios de acuerdo a la asociación de cada anticuerpo con una neoplasia.

Se sugiere TAC de tórax, abdomen y pelvis, mamografía en mujeres y PSA + ecografía testicular en hombres.

 

Algunos criterios propuestos

La presencia de 4 de los siguientes criterios: clínica compatible, exclusión de complicaciones neuro-oncológicas, intervalo menor de 4 años entre síntomas y diagnóstico del tumor y, al menos uno de los siguientes: a) cambios inflamatorios en LCR con citología negativa, b) RMN cerebral con cambios en lóbulo temporal, c) identificación de Ac onconeuronales en sangre o LCR.

 

Diagnósticos diferenciales de la encefalitis límbica

• Ictus: lesión aguda del SNC, con inicio abrupto, donde el 80% de los casos son secundarios a etiología isquémica, en este caso de las ramas de la ACM y la ACP. Se debe realizar primero una TAC con contraste para realizar el diagnóstico. El ictus con afección temporal constituye el 50% de los casos de convulsiones de reciente diagnóstico en las personas adultas.
• Trauma: ya sea inmediato (primeras 24 horas), temprano (primera semana) o tardío (luego de la primera semana) puede desencadernar una epilepsia postraumática que puede confundir el diagnóstico. Los factores de mayor riesgo son colecciones intracraneales, sobre todo el hematoma subdural y el haber presentado convulsiones tempranas postrauma.
• Esclerosis mesial: Una de las causas de epilepsia refractaria (pérdida neuronal y gliosis del hipocampo). Suele tener TAC normal, pero a la RMN en T2 y FLAIR se observa la atrofia hipocampal. otros hallazgos son la atrofia del fórnix, tubérculo mamilar, cortex entorrinal y sustancia blanca temporal, produciendo todo ello una dilatación del asta temporal ventricular.
• Tumores: De localización temporal, generalmente gliomas de bajo grado, de predominio en hombres jóvenes. Se observan lesiones mal definidas en la RMN, hipointensas en T1 e hiperintensas en T2 y FLAIR, que no restringen difusión y generalmente no captan contraste intravenoso.
  Las convulsiones son frecuentemente el síntoma inicial.
• Estatus epiléptico: crisis convulsivas de más de 5 minutos de duración ó la presencia de 2 ó más convulsiones sin recuperación entre los episodios. Es posible apreciar lesiones en la RM consistentes en focos de hiperintensidad de señal en las secuencias potenciadas en T2, FLAIR y en la difusión con restricción del CDA en regiones corticales y en el hipocampo.

 

Tratamiento de la encefalitis límbica

No hay una guía específica, se siguen los principios de tratamiento para enfermedades autoinmunes que amenazan la vida: inicialmente corticoesteroides e inmunoglobulina IV, también se puede considerar plasmaféresis y de segunda línea, ciclofosfamida y rituximab, solo o en combinación.

En algunos subtipos, como la antiNMDA, hay síntesis intratecal de anticuerpos por lo que las terapias orientadas a la disminución de anticuerpos en suero tienen eficacia limitada.

 

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